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帕金森病是由什么原因引起的?

被浏览了 次,发表时间:2013-01-15 13:45:33,来自: 胡小吾

上海长海医院神经外科胡小吾
  • 姓名: 胡小吾 离线咨询
  • 职称: 主任医师、教授 
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  • 简介: 胡小吾,男,1986年毕业于第二军医大学。现任第二军医大学附属长海医院(上海)神经外科主任医师,教授,中华医学会上海市立体定向和功能神经外科学组副组长,中华医 学会立体定向和功能神经外科学术委员,中国医师学会立体定向和功能神经外科学术委员会委员,中国医师学会神经调控专业学术委员会委员,世界立体定向和...
  • 擅长: 帕金森氏病、脑肿瘤及脑外伤的神经外科治疗

  (一)发病原因

  特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状,以中枢神经系统不同部位变性为主,尚有其他临床特点,故可称之为症状性Parkinson病,如进行性核上性麻痹(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS)及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状,其病因为感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳等)、血管性(多发性脑梗死)及脑外伤等所致,临床上称为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome,Palkinsonism)。

  迄今为止,PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。

  1)年龄老化:帕金森主要发生于中老年人,40岁以前发病少见,提示老龄与发病有关。研究发现,自30岁以后,黑质多巴胺能神经元、酪氨酸化酶和多巴羧酶活力,纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而,仅少数老年人患此病,说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病,年龄老化只是本病发病的促发因素。

  2)环境因素:流病学调查结果发现,帕金森病的患病率存在地区差异,所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质,损伤了大脑的神经元。

  3)遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。

  4)家族遗传性:医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向,有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。

  目前普遍认为,帕金森并非单一因素,多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加,只有与环境因素及衰老的相互作用下,通过氧化应激、线粒体功能衰竭、超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。

  (二)发病机制

  1.发病机制 十分复杂,可能与下列因素有关。

  (1)年龄老化:PD主要发生于中老年,40岁前发病少见,提示老龄与发病有关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少,DAD1和D2受体密度减低。但老年人患PD毕竟是少数,说明生理性DA能神经元退变不足以引起本病。实际上,只有黑质DA能神经元减少50%以上,纹状体DA递质减少80%以上,临床才会出现PD症状,老龄只是PD的促发因素。

  (2)环境因素:流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素。20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP),出现酷似原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等,给猴注射MPTP也出现相似效应。嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性,使ATP生成减少,自由基生成增加,导致DA能神经元变性死亡。PD黑质区存在明显脂质过氧化,还原型谷胱甘肽显著降低,提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PD有关。

  (3)遗传因素:约10%的患者有家族史,呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传,其余为发性PD。双胞胎一致性研究显示,某些年轻(<40岁)患者遗传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1~10等10个单基因与PD有关,其中已确认三个基因产物与家族性PD有关:①α-突触核蛋白为PARK1基因突变,基因定位于4号染色体长臂4q21~23,α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性;②Parkin为PARK2基因突变,定位于6号染色体长臂6q25.2~27;③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变,定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病易感因素之一,可能使P450酶活性下降,使肝脏解毒功能受损,易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。

  (4)氧化应激和自由基生成:自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO),后者可氧化损伤蛋白质和DNA,导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)活性增高,可产生过量OH基,破坏细胞膜。在氧化同时,黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素,与结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下,细胞内有足够的抗氧化物质,如脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等,DA氧化产生自由基不会产生氧化应激,保证免遭自由基损伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加,铁离子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低,使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。

  (5)线粒体功能缺陷:近年发现,线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。对PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究,MPTP通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)下降,氧自由基生成增加。PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%~38%,复合物α活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变,表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关,研究提示PD患者存在线粒体DNA突变,复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译,两组基因任何段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。

  (6)兴奋性毒性作用:有作者应用微透析及HPLC检测发现,由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸天门冬氨酸)含量明显增高。若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高,会过度刺激受体,对CNS产生明显毒性作用。动物实验发现,脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死,谷氨酸神经毒作用是通过受体起作用,NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞,并释放更多兴奋性氨基酸,进一步加重神经元损伤。

  (7)钙的细胞毒作用:人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低,线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能,如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等,钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色,与钙/-ATP酶激活有关,具有神经保护作用。Icopini和Christakos等报道,PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人,提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。

  (8)免疫学异常:Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低,白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。细胞培养发现,PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质,黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少,提示可能启动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能与PD发病有关。

  (9)细胞凋亡:研究表明,PD发病过程存在细胞凋亡,自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征,发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变,存在TNF-α受体(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表达,细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。

  目前普遍认为,PD并非单一因素致病,可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加,在环境因素及年龄老化共同作用下,通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性,导致发病。

  2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失,黑质致密部DA能神经元最显著。镜下可见神经细胞减少,黑质细胞黑色素消失,黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内,伴不同程度神经增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少,黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个,PD患者少于10万个,出现症状时DA能神经元丢失50%以上,蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。

  残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点,Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块,中央有致密核心,周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体,见于约10%的残存细胞,黑质明显,苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见,α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。

  3.神经生化改变 DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质,功能相互拮抗,维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系,黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸,在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束,DA作用于壳核、尾状核突触后神经元,最后被分解成高香草酸(HVA)。

  由于特发性帕金森病TH和DDC减少,使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少,DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢,增加脑内DA含量。儿酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定的血浆浓度。

  PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性,纹状体DA含量显著降低(>80%),使Ach系统功能相对亢进,是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少,可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致,病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿),临床症状可不明显(代偿期),随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)。基底节其他递质或神经肽,如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。

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